Biotecnologia e produção Saúde

Cientistas revertem perda de visão em camundongos

À medida que a ciência avança novas descobertas vem à tona e trazem esperança. Em um recente estudo realizado no Instituto Blavatnik da Escola de Medicina de Harvard, pesquisadores conseguiram restabelecer de maneira significativa a visão em camundongos. Esta descoberta sugere, ainda, que a reversão de mecanismos que levam ao envelhecimento das células podem ser a chave para o processo de regeneração.

O problema

A perda da acuidade visual é comum no envelhecimento, podendo ser ocasionada pela dificuldade de regeneração das células oculares ou por doenças relacionadas à idade como glaucoma e doenças degenerativas. O estudo publicado no dia 2 de dezembro na revista Nature, aposta na ideia de que as células guardam em seu DNA uma programação epigenética – uma série de fatores que levam ao controle de expressão gênica no DNA – de quando eram jovens, como se mantivessem uma memória. “A grande questão do estudo era a seguinte: existe um botão de reinicialização?” disse David Sinclair, pesquisador chefe. “Será que as células saberiam se tornar mais jovens e saudáveis?

Com intuito de “reprogramar” as células para um estado mais jovem, David e seus colaboradores utilizaram uma abordagem genética com os conhecidos fatores de Yamanaka, nome dado ao conjunto dos genes Oct4, Sox2, Klf4 e c-Myc. Estes genes foram descobertos pelo ganhador do Prêmio Nobel em Fisiologia e Medicina de 2012,  Shinya Yamanaka, e são capazes de apagar marcadores e retornar células ao seu estado embrionário primitivo à partir do qual podem evoluir para qualquer outro tipo de célula.

Esse é um processo importante para os avanços em biotecnologia e engenharia genética para o tratamento de doenças. Naturalmente, as células passam por um processo de diferenciação celular e exercem uma função determinada no organismo. Vale ressaltar aqui o fato de que a maioria das células animais que se comprometem numa função não conseguem retornar ao estado anterior. O que a ativação desses genes citados acima faz é justamente permitir, de uma maneira controlada, que células já diferenciadas possam regressar a um estagio anterior, possibilitando o controle de uma nova diferenciação celular.

Em outras palavras, a ideia dos cientistas era reverter o processo de envelhecimento das células oculares com mecanismos epigenéticos – regulando a expressão de genes no DNA. Para isso, a equipe escolheu três dos quatro fatores de Yamanaka. A exclusão de um dos fatoes, o c-Myc,  se deu devido ao grande risco de gerar tumores durante o processo.

Procedimento e resultados

O procedimento foi realizado através da injeção dos fatores de Yamanaka no olho de camundongos com idade avançada em 3 condições diferentes: Após lesão no nervo óptico; Lesão nas células ganglionares da retina por indução do aumento da pressão ocular simulando um glaucoma e; Em camundongos com 1 ano de idade cuja acuidade visual estava 15% comprometida em relação a camundongos mais jovens.

Os genes foram inoculados no olho dos animais usando vírus adeno-associados como veículo (o vírus insere os genes dentro das células). A escolha de células oculares como modelo se deu porque ratos mais jovens podem regenerar axônios de neurônios oculares, ao contrário de ratos mais velhos que perdem essa capacidade.

Com intuito de testar a capacidade deste tratamento genético em trazer de volta essa resiliência, os cientistas lesaram os nervos ópticos (que conectam o olho ao cérebro para gerar a informação visual) dos camundongos e injetaram o vírus com os genes escolhidos. Os resultados mostraram que o tratamento evitou a morte das células danificadas e levou algumas a uma regeneração. As células lesadas apresentaram ainda padrões de metilação – marcadores químicos chamados de grupos metil que regulam a expressão genica – semelhantes a células envelhecidas e, em partes do genoma o tratamento reverteu essas mudanças. Isso implica em um mecanismo molecular importante revelado na pesquisa no qual os genes introduzidos no tratamento, de alguma forma, alteram o padrão de metilação do DNA e levam a uma resiliência nas células do nervo óptico.

Nervo óptico esmagado de um camundongo, composto de axônios de células ganglionares da retina (listras brilhantes). As células se regeneraram depois que os pesquisadores injetaram um vírus no olho que contém genes cuja atividade desdiferencia as células em um estado mais jovem, permitindo que elas voltem a crescer (Laboratório Sinclair – Foto retirada do site: https://www.the-scientist.com).

Os pesquisadores não pararam por ai, testaram o tratamento também em camundongos com uma condição que mimetiza o glaucoma, doença que acomete milhões de pessoas no mundo e está relacionada à idade. David e seus colegas induziram um aumento da pressão ocular nos animais e ocasionou lesão nas células ganglionares da retina, que captam a informação luminosa e transmitem para o cérebro para a formação da imagem. Esse processo é semelhante ao que ocorre no glaucoma.

Camundongo com glaucoma induzido em laboratório (Laboratório Sinclair – Foto retirada do site: https://www.the-scientist.com)

Depois de quatro semanas,  os animais tiveram a acuidade visual reduzida em cerca de 25%. Mas após tratamento, os animais recuperaram cerca da metade da acuidade perdida. O resultado foi surpreendente, sendo a primeira vez que demonstraram uma recuperação na visão de camundongos após esse tipo de lesão semelhante ao glaucoma.

Apesar do resultado positivo, a melhora foi pequena. Os ratos apresentavam um estagio relativamente inicial de dano, diferente do que muitas pessoas apresentam quando ficam sem tratar o glaucoma por anos. Por isso ainda é muito cedo para dizer que a abordagem poderá beneficiar pessoas que perderam muito sua visão. Vale lembrar que já existem tratamentos muito bons para o glaucoma em estágio inicial, a fim de prevenir a perda de visão com colírios medicamentosos ou cirurgia para diminuir a pressão ocular.

David e seus colaboradores também injetaram os genes de reprogramação nos olhos de camundongos saudáveis com 1 ano de idade, que apresentavam acuidade visual cerca de 15% mais baixas que animais de 5 meses. Novamente os resultados foram positivos, no qual os animais apresentaram acuidade visual e padrão de metilação do DNA parecidas com os mais jovens.

Expectativas

Com os resultados, David Sinclair diz que as células parecem responder aos fatores e passam a ter uma reprogramação gênica mais jovem. Porém ele reconhece que os mecanismos de como isso acontece e de que forma esse “registro” mais jovem fica guardado no DNA da célula ainda são desconhecidos. Os próximos passos são testar essa abordagem de terapia gênica em animais maiores.

Embora esteja bem avançado, a terapia genética ainda é uma incerteza para tratar doenças e reverter o envelhecimento, uma vez que há riscos de ocasionar, por exemplo, o crescimento desordenado de células e levar a um câncer. Ainda há um amplo caminho a ser percorrido e o que temos é uma certeza: A ciência não pode parar.

Referências

Y. Lu et al., “Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision,” Nature, doi:10.1038/s41586-020-2975-4, 2020

Kelly Servick, “Researchers restore lost sight in mice, offering clues to reversing aging.” Science, Biology, doi:10.1126/science.abf9827, 2020

Max Kozlov, “Genetic Reprogramming Restores Vision in Mice: Study”, The scientist, 2020.

Ewerton S. Souza é licenciado em biologia pela Universidade Cidade de São Paulo – UNICID, atualmente é mestrando no Instituto de Biociências da USP na área de Fisiologia Geral. É criador da BIO+ e membro fundador da Rede Brasileira de Jornalistas e Comunicadores de Ciência (RedeComCiência).

Edição: Edson Paz

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